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【4858mgm】条件污染会与神经退行性病痛的发病相关

大家还记得这对爆红网络高龄虐狗夫妇“老夏和脆鹅”吗?“我在哪里?我是谁?”的问题,每天都在重复上演,老夏爷爷忘记了一切,但唯一没有忘记的是奶奶。有着“爱妻狂魔”之称的老夏患有阿尔茨海默症。就算脆鹅只是出门买个菜,老夏都会担心得不得了,甚至不顾自己腿脚不便也要走上几条街去接自己的老伴回家。“老夏和脆鹅”的故事在网上流传开后,很多人开始关注阿尔茨海默病。9月21日是“世界阿尔茨海默病日”,而这个被俗称为“老年痴呆症”的病症,正在成为众多老年人的病痛和万千家庭的负重。“阿尔茨海默症”(Alzheimer
disease),简称AD,是与老龄化有关的、以大脑神经细胞广泛死亡为特点的疾病,其结果是大脑神经细胞逐渐丧失,最终造成记忆力、判断决策力、方位感、注意力和语言能力的损伤。随着世界人口老龄化的日益加速,老年痴呆症已成为全球性的重大公共健康问题。资料显示,近年来阿茨海默症发病率呈明显上升趋势,我国的发病率为0.71%,约有1000万老年痴呆症患者。预计到2050年,我国老年痴呆症患者人数将达2700万。由于老年痴呆症是与年龄密切相关的疾病,在65岁的人群中约有10%的人患病,而在85岁人群中则约有50%的人患病。随着我国社会快速老龄化,老年痴呆症的发病率会越来越高。如何照顾好“老小孩”当老人特别是高龄老人脾气、秉性以及行为模式发生异常时,家属就需要注意老人是否患上阿尔茨海默症。北京回龙观医院老年科病区主任燕江陵提醒,当老人出现突然不认识钟表,想要某样东西却表达不清,熟悉的环境不认识等情况时,家属一定要及时注意,并带老人前往医院就诊,交给医生判断病情。阿尔茨海默症分为轻、中、重三个阶段,在每一个阶段护理重点都不相同。早期患者很容易出现走失的情况,家属的护理重点是防止患者走失,可以给患者佩戴黄色腕带、带有信息的胸卡等。燕江陵表示,早期患者有很多功能都是保存的,家属需要陪伴患者,预防危险性物品,比如煤气等,但是家属要避免让患者处于完全休养状态,这样会加快患者痴呆发展进程。一旦到了中期,患者的生活能力明显下降,家属需要照顾患者生活的方方面面。同时,该时期患者会出现精神异常,比如经常认为别人偷了自己东西或刚吃过饭却说自己没有吃饭等,还会有各种无理取闹的情况出现,家属很容易产生的烦躁情绪。燕江陵表示,家属首先要做好心理准备,阿尔茨海默症是一种逐渐加重的疾病,它无法减轻或被治愈。此外,家属可以到医院老年护理咨询门诊求助,也可以参加阿尔茨海默症患者的家属联谊会、讲座以及阅读相关书籍等。重度的阿尔茨海默症患者,家属尽可能要带患者到医院咨询医生和护理专家该如何照看。即便如此,仍要尽可能保存患者的认知功能。如果老人爱唱歌的话尽量让他唱歌,因为唱歌的时候心情是愉悦的。燕江陵表示,对于这部分患者医院会对其进行综合治疗,包括音乐治疗、陶艺治疗等。在家护理的患者,家属可以使用怀旧疗法,如果患者身体状况好,也可以进行一些太极拳之类的活动。照看阿尔茨海默症患者对于家属是极大的考验,就目前的研究来说,它仍是不可治愈的疾病。无法确定的病因事实上,老年痴呆是一个笼统的说法,具体病因多达100多种,其中最常见的是阿尔兹海默症,约占老年痴呆病例总数的三分之二。科学家很早就知道阿尔兹海默氏症的原因是脑细胞大批死亡,但一直不知道原因。病理解剖结果显示,患者大脑内出现了大量β-淀粉样蛋白,它们堆积在脑细胞之间,形成了极具特征性的斑块,足以成为医生们做诊断的证据。进一步研究发现,患者体内的β-淀粉样蛋白的氨基酸顺序和正常人没什么两样,差别只是三维结构有所不同。关于阿尔茨海默症的致病机理,有多个假说提出,这里介绍三个主要假说。第一个是遗传因素致病。通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现,这些病人有基因突变,造成Aβ42积累,导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响,包括19个基因。第二个假说是β-淀粉样蛋白假说。这个假说提出Aβ蛋白积累形成Aβ沉淀,从而引发神经毒性作用。第三种假说是tau蛋白假说。这个假说提出
tau
蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累,接着导致细胞结构被破坏,神经的传输终止。科学家近期发现,阿尔茨海默症与胰岛素在大脑中的作用有直接关系。胰岛素除了帮助大脑细胞吸收葡萄糖以外,还是大脑细胞能否存活和记忆能否形成的关键物质。与2型糖尿病一样,大脑细胞同样会对胰岛素产生耐受。进一步的研究揭示,当大脑细胞对胰岛素产生耐受时,胰岛素就不能吸附在细胞上,结果导致大脑细胞死亡,产生空斑,也就是阿尔茨海默症。因此,西方医学界把阿尔茨海默症称为“3型糖尿病”,这一研究正被越来越多医学界人士认可。科学家的这一发现,对于预防和治疗阿尔茨海默症来说,无疑是一个重大的好消息。因此,控制血糖稳定,提高大脑对胰岛素的敏感性是预防阿尔茨海默症的重要方法,例如饮食中减少的精制碳水化合物摄入等。

什么是阿尔茨海默病?

序言

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阿尔茨海默病,俗称老年痴呆症,是一种常见的痴呆症,占到患者人数的50%到70%。痴呆症,又称失智症,导致患者思考能力和记忆力的退化,个人日常生功能受到影响。

阿尔茨海默病作为失智症中最常见的一种,是人们主要研究的对象,但至今为止,科学家们取得的成果并不尽如人意。

北京今日又有轻到中度霾,随之而来的还有一项最新研究发现雾霾会进入大脑导致老年痴呆!这是真的吗?

1906年德国医生AloisAlzheimer首次对这种病进行了描述,他认为这是一种奇怪的病,病人失忆,精神错乱。解剖病人大脑以后发现,病人大脑显著萎缩,并发现在神经细胞内部和周围有特殊的沉淀物。

哪怕是该病的成因这样最基础的问题,实际上我们所有的也只是猜测。

流 言

八十年多后,科学家才确认这是两种叫amyloid和tau的蛋白沉淀。这两种蛋白存在于正常脑细胞中,但是阿尔茨海默病人大脑里这两种蛋白大量聚集,影响大脑细胞正常功能。结果是脑细胞之间不能正常交流,导致失忆。其他临床症状包括记忆障碍、自理能力下降、性格变化等。

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雾霾会进入大脑,导致老年痴呆症发生。

与之类似的另一种退化性大脑疾病是帕金森症。

在阿尔茨海默病和一些其他神经退行性疾病的患者脑中,存在被称为amyloid的蛋白斑块,这种淀粉样的蛋白斑块由一些错误折叠的蛋白组成。长期以来,人们一直认为这些淀粉样蛋白是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首。然而,斯坦福大学医学院的一项研究似乎颠覆了这一理论,文章发表在Science
Translational Medicine杂志上。

真 相

英国医生JamesParkinson首先描述的是一种震颤麻痹。病人运动神经系统受损,出现颤抖,肢体僵硬,认知能力减退等症状。

在之前基友研究人员就曾发表文章指出,β-淀粉样蛋白能够在小鼠中逆转类似多发性硬化症的神经退行性变。而新研究显示,尽管一些amyloid形成蛋白的片段(包括tau和朊蛋白)也会形成纤维,但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状。

环境污染会与神经退行性疾病的发病相关,环境污染不局限于雾霾,神经退行性疾病也不局限于阿尔兹海默症,两者之间没有绝对的因果关系。

帕金森症比阿尔茨海默病早出现,病理机制也不同,是中脑部位黑质细胞发生病变,导致多巴胺水平下降,抑制乙酰胆碱的功能降低,最后乙酰胆碱的兴奋作用导致震颤。

“我们发现,至少在某些情形下,这些多肽对大脑是有益的,”文章的通讯作者Lawrence
Steinman教授说,他也是多发性硬化症领域的专家。“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的,这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、阿尔茨海默并和帕金森症等神经退行性疾病的基础。”

4858mgm,从今年十月份开始,由于扩散条件较差,我国华北、黄淮等多地出现了持续多日的雾霾天气,江淮、江南等多地也出现了罕见的大雾天气,空气污染严重。此时,一项最新的研究成果迅速刷屏世界顶级医学杂志刊登了一篇文章,吸入过量雾霾可能导致老年痴呆症的发生!这是怎么一回事?

阿尔茨海默病的致病机理

如果amyloid形成蛋白是有害的,那么在多发性硬化症小鼠模型中敲除或抑制这些蛋白应该对疾病有所缓解。但此前研究显示,上述措施只会加重小鼠的病情。研究人员指出,amyloid形成蛋白实际上是机体为了保护自身而合成的,在机体内非常普遍。这些蛋白作为分子伴侣起作用,能够在损伤位点附近,帮助清除与炎症和免疫应答有关的有害分子。

并非最新研究成果

关于阿尔茨海默症的致病机理,目前仍有争论,有多个假说提出,这里介绍三个。

由氨基酸组成的蛋白,在合成后需要折叠成为特定的三维结构。错误折叠的蛋白无法执行正常功能,必须及时清除。而错误折叠的amyloid形成蛋白,会先后形成长纤维和淀粉样蛋白斑块。这些蛋白斑块持续出现在阿尔茨海默症、多发性硬化症等神经退行性疾病患者的大脑中。

根据CNN和BBC综合报道,一项最新的研究表面,空气中的微小污染颗粒,可以进入大脑,可能诱发阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。这项由兰开斯特大学科学家主导的研究,发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

第一个是遗传因素致病。

人们认为,上述纤维破坏了细胞膜,干扰了细胞间传递神经信号的有序离子/分子流。而这些蛋白的出现对于临床医生而言,意味着神经退行性变。不过,Steinman的新研究改变了人们对amyloid形成蛋白的认识。

但实际上,这项研究根本不是什么最新成果,关于雾霾和阿尔兹海默症的相关研究,早在两三年前就有开展,这篇论文的实际刊发时间应该是2016年左右。

这是通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现的。这些病人有三个基因中的一个的突变,造成A42积累,导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响,包括19个基因。

研究人员对一些amyloid形成蛋白进行了研究(包括β-淀粉样蛋白),分析了这些蛋白六个氨基酸片段的作用。他们发现,在多发性硬化症小鼠模型中,这些六聚体多肽能够暂时逆转疾病症状。若停止治疗,小鼠会在几天内患上多发性硬化症。

研究团队首先在小白鼠身上做过实验,把刚出生的小鼠暴露在美国中型城市高峰期的污染空气中一段时间,结果发现所有实验小鼠大脑中谷氨酸的含量出现上升,这与孤独症、精神分裂症患者脑部情况相似。也就是说,长期处于污染环境中的大脑会受到严重损伤。

第二个假说是Amyloid假说。这个假说提出A蛋白积累是疾病根本原因。

研究显示,与全长蛋白相比,六聚体片段更容易形成纤维也更易于解离,而且这些纤维无法破坏细胞膜。此外,这些六聚体纤维还能够抑制全长蛋白形成有害的纤维。研究人员将这些六聚体与多发性硬化症患者的血样混合,发现六聚体形成的纤维能够结合许多有害分子,使之从血液中分离出来。(这些有害分子涉及炎症和免疫应答。)

为了研究损伤大脑的具体物质,研究人员选取了在重工业城市受污染地区,因神经退行疾病而死亡的患者大脑进行分析。结果发现,这些人的大脑组织当中,出现了磁铁微粒,这些微粒可能来自空气污染,并通过呼吸进入大脑,最终可能会诱发阿尔茨海默症(老年痴呆)和其他神经退行性疾病。

第三种假说是tau蛋白假说。这个假说提出tau蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累,接着导致细胞结构被破坏,神经的传输终止。

“这些六聚体纤维可以将损伤位点附近的危险物质去除,”Steinman说。研究人员希望这些六聚体能够成为治疗多发性硬化症等神经退行性疾病的新途径。

多种因素会导致老年痴呆症的发作,但没法判断细微颗粒透过脑血屏障进入大脑是否可靠,也就无法证实雾霾会否导致老年痴呆症。北京大学生命科学学院教授,北京大学IDG麦格文脑研究所研究员张研告诉北京科技报|科学加客户端记者,-淀粉样蛋白(A)沉积形成的老年斑、Tau蛋白异常磷酸化,以及神经元死亡和突触丢失,是三种目前学界比较认可的阿尔兹海默症发病原理,这其中并没有雾霾说。

阿尔茨海默症在全球和中国的现状

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具体来看,-淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白水解而来,由细胞分泌,在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。如果在不同部位脑组织中沉淀下来以后,就会影响该区域的神经细胞功能,引发包括认知障碍、记忆障碍在内的不同神经系统症状,最终导致老年痴呆症的发病。

阿尔茨海默症根据病症由浅到深可分为前期、早期、中期和晚期。一般多发于65岁以上的老年人,世界范围内平均发病率约为6%,发病率女性高于男性。

延伸阅读:什么是β-淀粉样蛋白?

持Tau蛋白异常磷酸化观点的人则认为,阿尔兹海默症患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化,从而聚集形成双股螺旋细丝,形成神经原纤维缠结的主要成分,产生神经毒性。另一方面,由于正常的tau蛋白减少,导致微管溃变,使轴浆运输中止或紊乱,导致轴突变性,神经元死亡。

阿尔茨海默症的风险因子主要有年龄和家族史。就广义的痴呆症来说,全世界有4400万病人,每年花费6040亿美金的医疗费用。

β-淀粉样蛋白(amyloid
β-protein,Aβ)分子量约4kDa,由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor
protein,APP)水解而来,由细胞分泌,在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

神经元死亡和突触丢失,指的是患者中脑脑区莫名其妙的出现脑神经死亡。中脑是脊椎动物胚胎神经管中三个扩大的中空部分的中间的一个,位于脑桥、小脑和间脑之间,并与它们相连接;其形体较小,也是脑干中最短的部分,但至今没有真正了解为何脑神经只在中脑死亡,又是怎样死亡的。

随着老龄化的加速,阿尔茨海默症逐渐为大众所知。到2030年受阿尔茨海默症影响的人数将会达到7600万人。每年9月21日被定为世界阿尔茨海默病日,以提高人们对疾病和被疾病困扰人群的关注。

β 淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ) 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor
protein,APP) 经 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 39~43
个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生,循环于血液、脑脊液和脑间质液中,大多与伴侣蛋白分子结合,少数以游离状态存在。

张研强调,除了以上三种病因,还有遗传说、自然老化说和环境影响说等多种发病成因假说。但总体来看,确切发病机制尚不明确,科研人员也一直在进行研究。

在中国,大约1000万人被阿尔茨海默症困扰,据世界之首;每年则平均有30万新发病例。中国65岁以上患病率约为5%,85岁以上为30%;随着中国社会老龄化进程的加速,到2040年60岁以上老龄人口将达到4亿。即便按照保守的5%发病率计算,中国2040年病患人数也将达到2000万,是现在病患数量的两倍。

1984年,科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白,随后,学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。1988年,在英国求学的Claude
Wischik从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白,首次试图证明Tau蛋白可能是导致阿尔茨海默病的原因。

诱发疾病导致发病

大约有550万美国人有阿尔茨海默病,到本世纪中叶,这个数字将达到1380万。

然而,随着时间推移,最近几十年国际上所有针对淀粉样蛋白假说的靶向性药物基本均告失败,至今没有一种药品能够被证明有效治愈或延缓阿尔茨海默病,人们开始越来越质疑有关β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病元凶的假设。

老年痴呆既是医学界的未解难题之一,也是当今和未来人类所面临的最大的全球公共健康挑战之一。数据显示,目前中国痴呆症患者超过1000万人,其中有60%为阿尔茨海默症。65岁以上人群发病率为5%,80岁以上发病率则高达30%。

在发达国家,阿尔茨海默症是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例,阿尔茨海默症是第六大致死病因,每66秒就有一例确诊;而每年的全社会花费就高达2590亿美金。

实际上,淀粉样蛋白假说也并不是阿尔茨海默病的唯一病因假说,在之前关爱惟士的文章中,我们给大家介绍过另一种假说:

对此,首都医科大学宣武医院神经内科副主任医师唐毅认为,从神经内科的角度看,的确有流行病学研究提示空气污染和认知障碍相关,但现在还不能确定因果关系和内在机制。所谓雾霾导致老年痴呆症的最新研究成果,是翻译或者二次加工的过程出现了失误,并未准确传达研究者想表达的内容。

目前,阿尔茨海默症的治疗方式主要是辅助性治疗,所用药物包括控制伴发的精神病理症状的如抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药,和改善认知功能的药如神经递质药物、脑代谢药物等。

细菌感染可能是导致失智症的关键因素?聊聊那些失智症原因的假说

唐毅解释说,神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致,会随着时间的推移而恶化。公众对于阿尔兹海默病和帕金森病比较熟悉,此外还有亨廷顿病以及肌萎缩性侧索硬化等。

阿尔茨海默病一个重要的困难是诊断率低,患病人口中只有四分之一的人被诊断。所以研究疾病的早期诊断对疾病防治有重大意义,因为这时候的大脑还是一个健康的大脑,我们需要做的就是保持大脑的健康,防止或者减缓大脑的衰退。而一旦大脑已经受损则很难修复了。

最近,越来越多的科学家,比如最近哈佛大学麻省总医院的Rudolph E.
Tanzi博士和Robert D.
Moir博士,也发表了类似的研究成果,仿佛在论证:β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应,β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中扮演的角色是有益的,而非破坏者。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹,并将有害的病原体聚集成块儿,防止它们感染伤害大脑。

众所周知的是,包括二氧化硫超标、氮氢化合物超标在内,环境污染种类很多,雾霾只是其中之一,神经退行性疾病也不局限于阿尔兹海默症。唐毅指出,这项由兰开斯特大学科学家主导的研究,给出的结论是环境污染可能诱发阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病。而并非雾霾导致老年痴呆症。诱发疾病不等于导致发生,一个是可能,一个是必然,不是相同概念。

近些年来,人们希望在脑成像中,血液中,或者脑脊液中研发出的生物标记物,这样该病的确诊就可以从单单依据认知和功能上的症状判断到更加确切的生物标记物诊断,准确性将大大提高。过去的五年,高速发展的成像技术已经让我们能在活体里看到tau蛋白。

而实际上,到底是什么导致的阿尔茨海默病,直到今天为止,人类仍未能清晰地证明。

现有药物治疗

先要学到科学系统的认知症知识?

目前已经批准的药物均是减缓阿尔茨海默症临床症状的药物,但是仍然没有有效的治疗手段。下面简单总结市场上流通的药品。

这里有一堂超实用的认知症培训课程。

第一个是由Eisai和Pfizer开发的Aricept(donepezil),于1996年和1997年在美国和欧盟获批。它曾是治疗阿尔茨海默症的黄金标准,机制是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE),从而增强胆碱能(cholinergic)传递,而在阿尔茨海默症病人体内这种传递是缺乏的。但是在2010-2013年该药在各大市场专利过期,仿制药进入市场导致销售额剧烈下滑,从2009年的45亿美元年销售额跌落到2016年的区区2.8亿。

关爱惟士“五感Plus认知症培训课程”

Exelon(rivastigmine)由Novartis和OnoPharmaceutical开发,分别于2000年和1998年在美国和欧盟获批。它的机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)。

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Namenda(memantine)由Merz和Lundbeck/Allergan/DaiichiSankyo开发,于2003年和2002年在美国和欧盟获批。Namenda是第一个通过阻止N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate,NMDA)从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药,在2013年全球销售额达到最高的23亿美金。

Razadyne(galantamine)由JohnsonJohnson开发,在2001年和2000年在美国和欧盟获批。它和Aricept很像,通过抑制AChE从而减缓病人症状。

药物研发情况

正因为阿尔茨海默症对病人和社会巨大的负担,并且目前仍没有有效的治疗手段。各大药厂对这个领域都投入了很大的研发力量。

自从2002年以来,已经有超过400个临床试验。前面说到的比尔盖茨捐赠,他提到希望他的捐献能促进更多的新方向新疗法的研究,比如像研究glialcells激活大脑的免疫系统。

目前,在clinicaltrials.gov中搜素Alzheimer’sdisease可以找到全球共有1804个临床试验。这些药大致分三类:一是延缓疾病的发展,减轻症状,二是针对多个目标分子的靶向药物;第三是探索旧药新用,用已有药物治疗阿尔茨海默病。

据GlobalData预计,治疗阿尔茨海默症药物的市场将在2023年达到130亿美金。

目前,有一些药物和公司非常有前景,比如阿斯利康,Biogen,礼来,默克,以及罗氏。

一种新的研究方向是betasecretasecleavingenzyme(BACE)抑制物。

BACE是和amyloid蛋白生成密切相关的酶。而amyloid蛋白聚集在脑细胞里被认为是阿尔茨海默病的成因,所以抑制BACE被认为可以减缓该病的发展。

在这个领域,阿斯利康和礼来合作研究Lanabecestat,2016年4月宣布进入临床III期,同年8月该药获批FDA快速渠道审理。该药对早期病人的临床试验还在进行中,预计2019年有结果。

默克的Verubecastat也是在试药品,不过2017年2月默克公司宣布停止这个药物对轻度和中度阿尔茨海默病的试验,理由是药效不明显。

另一个途径是单克隆抗体在1月6日宣布停止研发针对阿尔茨海默和帕金森病的新药。这引起整个市场范围内的失望,也给神经科学,特别是曾经非常活跃、非常有希望的退行性疾病(degenerativedisease)研究领域带来负面影响。其实在2012年,辉瑞和强生已经停止对bapineuzumab的继续研究,测试表明它并不能减缓记忆力减退。上面提到的其他公司仍在投入研究,但分析师认为这些项目风险性很大。

结语

综上所述,阿尔茨海默症对病人对社会有巨大的负担,但目前仍没有有效的防治手段。更多的资源和研究力量将会投入到研发新的诊断方式,发现确切的致病机理,以及开发有效的治疗药物中去。

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